Российские научные коллективы открыли уникальный фермент, играющий ключевую роль в выживании микобактерий — главных возбудителей туберкулеза — при атаке защитных механизмов человеческого организма и действии антибиотиков. Благодаря детальному изучению этого фермента, открываются новые возможности для создания эффективных средств против туберкулеза. Исследование проведено в лабораториях Федерального исследовательского центра Фундаментальные основы биотехнологии РАН и Института биоорганической химии имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН при поддержке Российского научного фонда (РНФ).
Туберкулез: вызовы нашего времени
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, только в 2024 году количество заболевших туберкулезом превысило 10 миллионов человек по всему миру. Возбудителем выступает Mycobacterium tuberculosis, обладающая уникальной способностью замирать в организме хозяина, не размножаясь и минимально проявляя активность. Такие спящие микобактерии почти неуязвимы для большинства лекарств и иммунной системы, что затрудняет полное излечение болезни. Даже после, казалось бы, успешного курса терапии заболевание может вернуться спустя годы, потому что эти скрытые микобактерии вновь активируются.
Молекулярные механизмы выживания микобактерий
Установлено, что микобактерии во время перехода в "спящий" режим начинают накапливать в мембране особый метаболит — тетраметиловый эфир копропорфирина. Копропорфирин — это кольцевая молекула, на которую в ходе специфических биохимических реакций добавляются четыре метильные группы. Получившийся эфир концентрируется в клеточной оболочке и помогает бактериям выдерживать неблагоприятные для жизни условия. На высоком уровне этих эфиров в мембране значительно уменьшается дыхательная активность бактерий, а метаболические процессы замедляются настолько, что клетки могут годами оставаться "невидимыми" для иммунитета и антибиотиков.
В поисках ключевого фермента
Исследовательская команда при поддержке РНФ осуществила скрининг белковых генов микобактерий и выделила фермент, непосредственно ответственный за трансформацию копропорфирина в его тетраметиловый эфир. Для этого были применены анализы белковых последовательностей и биоинформационные методы, позволившие предсказать структуру и функции нескольких ферментных кандидатов. Для проверки гипотез ученые получили лабораторные штаммы микобактерий, либо гиперэкспрессирующих соответствующий фермент, либо полностью утративших способность его синтезировать.
Удивительно, что бактерии с избытком этого фермента накапливали эфир в количестве, в девять раз превышающем естественный уровень, благодаря чему значительно лучше переносили условия, имитирующие иммунную агрессию и воздействие медикаментов. Варианты микобактерий без данного фермента демонстрировали сниженный синтез защитных соединений и хуже выживали. Тем не менее, ученые обнаружили, что метаболический путь дублируется дополнительными ферментами, которые частично компенсируют потерю функции.
Биохимическая уникальность: "молекулярная карусель"
С использованием методов компьютерного моделирования специалисты выяснили, что найденный фермент действует по оригинальному принципу: связывание копропорфирина с ферментом вызывает вращательное смещение молекулы внутри активного центра белка. Поворот копропорфирина обеспечивает последовательное присоединение метильных групп — вся эта "молекулярная карусель" позволяет синтезировать тетраметиловый эфир без побочных веществ и с повышенной скоростью, что крайне важно для быстрого перехода бактерии в режим экономии энергии.
Встраиваясь в клеточную мембрану, эфир копропорфирина укрепляет ее структуру и существенно тормозит все обменные процессы. Это становится биохимическим сигналом для бактериальной клетки, инициирующим переход в состояние покоя, при котором микобактерия длительное время остается неуязвимой для лекарств и иммунных клеток организма человека.
Возможности для новых лекарств и будущие исследования
Руководитель грантового проекта, доктор биологических наук Маргарита Шлеева, подчеркивает: описанный фермент особенно активен в момент перехода микобактерий в спящее состояние — критический этап формирования лекарственной устойчивости. Если удастся создать ингибитор для отключения этого фермента, микобактерия не сможет затаиться и станет уязвимой для стандартной терапии. В планах ученых провести более глубокий анализ всех ферментов, участвующих в этом новом защитном биохимическом каскаде у микобактерий. Также предусматриваются опыты на патогенных штаммах как туберкулезных, так и нетуберкулезных микобактерий с целью выяснения роли тетраметилового эфира копропорфирина в вирулентности, на биологических моделях туберкулеза у грызунов.
Оптимистичный взгляд на перспективы лечения туберкулеза
Открытие уникального ферментного механизма микобактерий закладывает основу для прорывных методик в борьбе с туберкулезом. Полученные знания позволят направленно создавать лекарственные средства, способные разрушать защитные барьеры микобактерии даже в фазе "глубокой спячки". Это значит, что медицина получает реальные шансы приблизиться к полной ликвидации опаснейшего инфекционного заболевания. Слаженная работа российских научных центров и поддержка Российского научного фонда дают уверенность в скорых успехах и появлении эффективных препаратов в будущем.
Источник: indicator.ru
